Неопластический синдром что это такое
Паранеопластический синдром — прогностическая значимость
В статье представлены возможные особенности клинического течения паранеопластического синдрома, а также его сходства с другими заболеваниями, что при современной диагностической доступности позволит выявить опухоль задолго до ее клинического проявления.
The article presents the possible features of the clinical course of paraneoplastic syndrome and its similarity to other diseases, which, considering modern diagnostic accessibility, will reveal the tumor long before its clinical manifestation.
Повышенный интерес к сфере онкологии обусловлен быстрым ростом уровня заболеваемости и поздней диагностикой, которая, к сожалению, приводит к высоким показателям летальности.
В 2017 г. в России впервые диагностировано 617 177 злокачественных новообразований. В сравнении с 2016 г. прирост составил 3,0%. В общей структуре смертности от злокачественных новообразований летальность в 2017 г. составила 15,9% (290,7 тысячи больных) [4].
Под паранеопластическим синдромом следует понимать клинические проявления отдаленного эффекта опухолевого процесса, что в свою очередь является результатом химических, биологических, иммунологических и гормональных повреждений опухолью [5].
Паранеопластический синдром входит в группу определенных синдромов, детерминированных особенностью воздействия опухолевых клеток на различные органы и системы организма, включая иммунитет и метаболические процессы. Развивающиеся патологические процессы проявляются разнообразными симптомами, не связанными с самой злокачественной опухолью, в месте ее локализации и очагах метастазирования [2]. По этим причинам на протяжении длительного времени больные со злокачественными опухолями проходят обследование и лечение у врачей различных специальностей, не подозревая о коварности и драматичности течения паранеопластического синдрома [3].
По современным опубликованным литературным данным, паранеопластический синдром чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Паранеопластические синдромы, по разным данным авторов, диагностируются у 60% больных злокачественными опухолями [1].
Данный синдром регистрируется в 10–18,5% случаев при раке толстой кишки, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы и яичников, злокачественных лимфомах [5].
Важным в диагностическом поиске является тот факт, что паранеопластический синдром может формироваться вместе с развитием опухоли и, что более значимо, задолго до ее клинического дебюта. После проведения необходимого объема лечения злокачественной опухоли паранеопластический синдром может купироваться и вновь появиться при возможных рецидивах опухоли [1].
Исходя из патогенеза, паранеопластический синдром может быть представлен разнообразными механизмами:
Возникновение паранеопластического синдрома зачастую является перерождением стероидов опухолевыми клетками в биологически активные формы [2].
Распространение опухоли или исход метастатического поражения могут быть диагностированы как паранеопластический синдром. Например, если рассматривать лихорадку или анорексию, паранеопластический синдром, по мнению большого круга специалистов, возникает приблизительно у 50% всех онкологических больных [2].
Довольно часто возникновение и симптоматика паранеопластического синдрома при различных видах опухолевых заболеваний указывают на их нозологическую специфичность [2]. Например, редко встречающаяся разновидность паранеопластического синдрома — неспецифический аортоартериит, развивается при раке ободочной кишки [5].
По мнению многих авторов, основная роль в патогенезе паранеопластического синдрома отводится процессам в иммунной системе. Основу иммунного механизма представляет ответная реакция на выработку опухолью биологически активных веществ с развитием иммунных и аутоиммунных комплексов. Особую роль занимает формирование патологических активных эктопических рецепторов в ткани опухоли, при этом действие физиологических гормонов блокируется [5].
В большинстве случаев при B-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях (болезни Кастлемена, макроглобулинемии Вальденстрема, тимоме, веретеноклеточном раке) развивается тяжелый патологический процесс — паранеопластическая пузырчатка. У пациентов наблюдается лихенизация кожных покровов, стоматит. При этом выявляются антитела к лектину, антигену буллезной пузырчатки I, десмосомальным элементам [2].
Синдром Шегрена также может быть отнесен к паранеопластическому синдрому, в случае выявления моноклональных антител 17–109. Наличие синдрома Шегрена может провоцировать развитие лимфом различной локализации. Синдром Шегрена может развиться на фоне овсяноклеточного рака легких, рака шейки матки, бронхолегочной карциномы [5].
Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани, отличительной чертой которой является наличие в ее субстрате гигантских многоядерных клеток Рида–Штернберга. По данным исследований S. Shams’ili et al., лимфома Ходжкина была диагностирована у 16% больных с паранеопластической мозжечковой дегенерацией [9, 10].
Одним из классических проявлений паранеопластического синдрома является гипертрофическая остеоартропатия, характерная при опухолях легочной ткани [5].
В 1995 г. Д. Познер первым описал паранеопластический неврологический синдром, возникающий у больных со злокачественными опухолями и являющийся составной частью поражения центральной и периферической нервной системы, поражения скелетных мышц [6, 10]. В большинстве случаев у пациентов до развития клинических проявлений опухолевого процесса при обращении к неврологу могут быть выявлены неврологические расстройства [8]. Паранеопластический неврологический синдром наиболее часто проявляется: лимбическим энцефалитом, паранеопластическим энцефаломиелитом, подострой мозжечковой дегенерацией, миастеническим синдромом Ламберта–Итона, синдромом опсоклонус-миоклонус, паранеопластической ретинопатией [8].
Колоссальным достижением нейрорадиологии является открытие и применение в клинической практике антионконевральных антител. Хорошо стала известна тесная связь паранеопластического лимбического энцефалита с аутоантителами против антигенов нейронов [8].
При лимбическом энцефалите, энцефаломиелите, мозжечковой дегенерации, синдроме опсоклонус-миоклонус идет поражение на уровне мозга, черепно-мозговых нервов, сетчатки. Уровнем поражения при миастеническом синдроме Ламберта–Итона будут нервно-мышечные синапсы [7].
Паранеопластический лимбический энцефалит ассоциирован с анти-Ма2-антителами (или анти-Та-антителами) при тестикулярном раке и с анти-Нu-антителами при мелкоклеточном раке легкого [8].
При выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Hu-антител клиническая симптоматика может сопровождаться эпилептическими припадками, нарушением краткосрочной памяти, расстройством психики по типу синдрома Вернике–Корсакова. Обнаружение анти-Ма2-антител в сыворотке крови или ликворе представляет клинику панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств, нарушения краткосрочной памяти, стволовой симптоматики, диэнцефального синдрома, повышения дневной сонливости [8].
При первичном выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Ма2- (или анти-Та-) и анти-Hu-антител следует провести магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с тонкими Т2-взвешенными изображениями, так как на МРТ головного мозга в более чем 57% случаев определяется паранеопластический лимбический энцефалит, даже при отсутствии клинических проявлений, таких как полифагия, повышенная сонливость в дневное время, катаплексия, нарколепсия, гипокинезия, надъядерный паралич взора (в большинстве случаев вовлечены вертикальные движения глаз) [8].
Тимома является одним из часто встречающихся опухолевых образований средостения. Факторы, которые влияют на развитие тимом, изучены недостаточно. Существует теория воздействия вируса Эпштейна–Барр на развитие данного заболевания. У больных с тимомой, по данным исследований, которые проводились в США и Швеции, возрастал риск развития саркомы мягких тканей, неходжкинской лимфомы, рака простаты [10].
Синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона был впервые описан Д. Брауном в 1928 г. Следствием синдрома является организация адренокортикотропного гормона опухолевой тканью, что в свою очередь способствует развитию гиперкортицизма. В клиническую симптоматику гиперкортицизма входят лунообразное лицо, ожирение туловища, стрии на груди и животе, внутренней поверхности бедер, гиперсутизм, аменорея, депрессия, слабость. Дифференциальную диагностику гиперкортицизма (с обязательным включением в диагностический ряд злокачественной опухоли) следует проводить между болезнью Кушинга, повышенной секрецией кортиколиберина и заболеванием надпочечников [2].
Синдром Пархона (синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона) у большого круга пациентов сопровождает мелкоклеточный рак легкого и в наименьшем количестве опухоли головы, шеи. Значительное понижение осмолярности плазмы при синдроме Пархона является результатом гипонатриемии при продолжающейся секреции антидиуретического гормона. Клиническими проявлениями при синдроме Пархона являются гипонатриемия и водная интоксикация. По мере развития клинической симптоматики у больных развивается поражение центральной нервной системы токсического характера, возникает спутанное сознание, развивается бред, появляются судороги, кома; возможен летальный исход. Приведенные клинические проявления необходимо учитывать у всех онкологических больных [2].
Опухоли неостровковых клеток являются частой причиной паранеопластического синдрома с гипогликемией. Причиной могут быть мезенхимные опухоли (мезотелиомы, саркомы) любой локализации. Патогенезом паранеопластического синдрома с гипогликемией может быть повышенная пролиферация рецепторов к инсулину, образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, повышенный метаболизм глюкозы [2].
Паранеопластический синдром при поражении клубочковой системы почек в большинстве случаев проявляется нефритическим синдромом (протеинурия, отеки, макрогематурия, артериальная гипертензия) или нефротическим синдромом (гипопротеинемия, отеки). Возможно бессимптомное течение, изменения возникают только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит). К сожалению, паранеопластический синдром при поражении почек довольно часто диагностируется вместе с опухолевой патологией. При своевременном и правильно подобранном лечении опухоли нефротический синдром может быть полностью купирован. При критическом уровне потери белка обязательным является контроль за возможным развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов почечных вен [2].
При опухолевом процессе почки довольно часто поражаются метастатически или инфильтрируются. Инфильтративный характер поражения почек возникает зачастую при гемобластозах, особенно острых. Для лимфогранулематоза характерной особенностью является билатеральное поражение ткани почек [2].
Паранеопластический синдром, который сочетает в себе анорексию и кахексию, на сегодняшний день часто сопровождает большую часть опухолевых заболеваний любой локализации. Патогенетически кахексия развивается вследствие повышенной секреции фактора некроза опухоли α, интерферона-γ, ИЛ-6, ИЛ-1, трансформирующего фактора роста β. Клинические проявления паранеопластического синдрома обусловлены преобладанием вышеописанных факторов над противокахектическими факторами — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13. Секреция в ткани опухоли веществ, которые приводят к изменению восприятия вкуса пищи и запаха, является причиной понижения чувства насыщения и удовольствия от принятой пищи. На сегодняшний день нет эффективных методов лечения, чтобы полностью купировать данные проявления [2].
Паранеопластические дерматозы составляют комплекс симптомов и заболеваний поражения кожи, развивающихся под воздействием злокачественных образований внутренних органов. Наибольшее клиническое значение среди паранеопластического кожного синдрома имеют акрокератоз Базекса, черный акантоз, паранеопластический пемфигус [1].
Акрокератоз Базекса чаще на несколько лет предшествует опухолевому процессу или возникает совместно с клинической симптоматикой злокачественного процесса [1].
Паранеопластический черный акантоз возникает уже в периоде метастазирования, что является неблагоприятными прогностическими данными. По данным различных исследований, после появления первых кожных изменений около 50% больных погибают в течение 9 месяцев, 75% больных — в течение 1,5 лет, 90% больных — в период до 2 лет [1]. Дифференциальную диагностику паранеопластического черного акантоза проводят с псевдоакантозом, который появляется при избыточной массе тела, и с доброкачественным черным акантозом, возникающим после рождения, в детстве или в период полового созревания [1].
Паранеопластический пемфигус появляется в любом периоде возникновения опухоли. После удаления опухоли дерматоз регрессирует и заново возникает при метастазировании [1].
Довольно часто паранеопластический синдром проявляется тромботическими осложнениями, такими как мигрирующий тромбофлебит, тромботической микроангиопатией, тромбоэмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями [3]. Возможно паранеопластическое поражение сосудов по типу васкулита. Патогенез паранеопластического васкулита изучен недостаточно. Многие авторы являются сторонниками аутоиммунного механизма с образованием иммунных комплексов в сосудистой стенке разного калибра и дальнейшим формированием воспаления, некроза. Неиммунный механизм, по мнению других авторов, трактуется воспалением в сосудистой стенке и воздействием на эндотелий субстанций и медиаторов, продуцируемых опухолью [9, 10]. Время возникновения первой клинической симптоматики коагулопатии и верификации опухоли составляет в среднем от 2 до 5 лет [3].
Диагностика определенных видов паранеопластического синдрома дает возможность онкологу сориентироваться в наиболее правильном диагностическом поиске опухолевого процесса. На современном этапе с привлечением высоких технологий диагностики основательно доказано, что опухоль будет выявлена в 80% случаев [9].
В большинстве случаев паранеопластический синдром и клинически сходные заболевания имеют множество особенностей. Все это может способствовать определению и характеристике группы пациентов для тщательного и прицельного поиска онкологической патологии [4].
Сегодня злокачественные опухоли поражают различные органы. Многообразие онкологических патологий и обусловленная ими высокая летальность представляют серьезную задачу для проведения ранней диагностики. Современная диагностика паранеопластического синдрома позволит выявить опухоль на стадии доклинических проявлений.
Литература
ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово
Неопластический синдром что это такое
Рассмотрена проблема паранеопластических поражений нервной системы при раке внутренних органов, а также клинические проявления наиболее распространенных паранеопластических синдромов — миастении Ламберта-Итона и миастении gravis, их связь со стадией онкозаболевания.
Паранеопластические синдромы (ПНС) — это комплекс эндокринологических, гематологических, дерматологических и неврологических расстройств при онкозаболеваниях.
В одних случаях они на много лет опережают диагностику рака внутренних органов, в других— появляются одновременно с ним или диагностируются при раковом процессе уже на стадии его некурабельности [1—5, 9, 11, 13, 18, 22, 26, 28]. Генез их неясен. В настоящее время ПНС относят к группе аутоиммунных заболеваний, при которых в организме больного появляются антитела к различным органам и структурам. Так, при ПНС и злокачественных образованиях возникают такие антинейрональные антитела, как анти-Hu (ANNA-1), Vo (РСА-1), Ri (ANN-2), CV-2 (CRMPS), к амфиотизину, анти128 и др. Различные формы рака вызывают образование свойственных только им антител [11, 12, 14, 16]. Появление ПНС не связано с непосредственным поражением нервных структур, с самой опухолью или ее метастазами [17, 19, 20, 22]. Однако остается загадкой, почему у одних больных появляется ПНС, а у других нет? Почему при одной и той же форме рака появляются антитела к разным структурам? При канцероматозе легкого у одного больного появляются антитела к клеткам Пуркинье и развивается паранеопластический мозжечковый синдром (подострая мозжечковая дегенерация), а у других появление антител к скелетно-мышечной мускулатуре ведет к возникновению мышечных заболеваний (миастения, миопатия, полимиозит) [21, 23, 24, 28—30].
Однако наличие антител в сыворотке крови или спинномозговой жидкости у пациента является доказательством диагноза ПНС и представляет возможность ранней диагностики онкозаболевания на этапе, когда лечебная тактика может оказаться эффективной. Таким образом, невролог раньше онколога может заподозрить рак внутренних органов у пациентов [9, 10, 13].
В 1982 г. R.A. Henson и соавт. предложили классификацию ПНС. В настоящее время в практическом здравоохранении используют ее адаптированную форму [18].
1. К ПНС центральной нервной системы относят:
—лимбический энцефалит;
—дегенерацию фоторецепторов;
—бульбарный энцефалит;
—подострую дегенерацию мозжечка;
—энцефаломиелит;
—опсоклонус (миоклонус);
—синдром ригидного человека;
—некротический миелит;
—подострую двигательную нейропатию.
2. Паранеопластические полиневропатии и мононевропатии:
—сенсорная полиневропатия;
—сенсомоторная полиневропатия;
—хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия;
—моторная полиневропатия;
—миастения gravis.
ПНС — относительно новая глава в клинической неврологии. Однако увеличение числа больных с онкозаболеваниями неизбежно ведет к росту ПНС. Среди последних мышечные заболевания занимают особое место. В последнее время в мире отмечен рост миастении. Республика Беларусь вошла в десятку стран с самым высоким уровнем миастении [2].
Миастения Ламберта-Итона, известная ранее как миастенический синдром ЛамбертаИтона, относится к группе классических ПНС. Синдром впервые был описан J. Anderson и соавт. в 1953 г. Длительное время его связывали только с раком легкого. Однако позднее было доказано, что он встречается и при других локализациях опухоли [7, 25, 31, 32]. Мы располагаем наблюдением 6 пациентов с миастенией Ламберта-Итона (2 пациента с раком яичников, 1 — с раком тонкого кишечника, 1 — с раком легкого и 2 пациента с раком молочной железы). Приводим наблюдение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Евтушенко С. К. // Междунар. неврологич. журн.— 2011.— № 8.— С. 9—21.
2. Короткевич Е. А. // Вопр. и проблемы неврологии: Сб. науч. тр.— Минск, 2010.— Вып. 13.— С. 59—66.
3. Касчиато Д. Онкология.— М., 2008.
4. Левин О. С. Полинейропатии.— М., 200S.
5. Пономарев В. В. Аутоиммунные заболевания в неврологии.— Минск, 2010.— С. 204—231.
6. Пономарева Е. Н., Свиридович С. Я. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии / Под ред. А. Ф. Смеяновича, И. П. Антонова.— Минск, 2000.— Вып. 4.— С. 129—132.
7. Пономарева Е. Н., Редуто В. В., Пономарев В. В., Свиридович С. Я. // Мед. новости.— 2000.— № 4.— С. 31—3S.
8. Фурсова Л. А. Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: Сб. науч. тр.— Минск.— 2011.— Вып. 5 — С. 111—113.
9. Agarwala S. S. // Med. Clin. N. Am.— 1996.— Vol. 80, № 1.— P. 173—184.
10. Alamowitch S., Grans F., Uehuya M., et al. // Brain.— 1977.— Vol. 120, № 6.— P. 923—928.
11. Anderson N. E. //Aust. N. Z. J. Med.— 1989.— Vol. 19, № 4.— P. 379—387.
12. Ayache S., Tramier B., Chatelain D., et al. // Ann. Otolaringol. Chir. Cervicofac.— 2005.— Vol. 122.— № 3.— P. 127—133.
13. Bernal F., Shams S., Rojas T. // Neurology.— 2003.— Vol. 60.— P. 230—234.
14. David V. B., Warner E., Levitan M., et al. // Cancer.— 1996.— Vol. 78, № 10.— P. 2153—2153.
15. De Giorgio R., Bovara M., Barbara C., et al. // Gastroenterology.— 2003.— Vol. 125.— P. 70—79.
16. Delattre J. N., Davila L., Vega P., Poisson M. //Rev. Neurol. Paris.— 1997.— Vol. 147.— P. 549—556.
17. Darnell E. D. R., Posner J. Paraneoplastic syndromes.— New York, 2011.— P. 496.
18. Graus F. // J. Neurolog. Neuros. Psychiatry.— 2004.— P. 1135—1140.
19. Kanazawa N., Tomigasu K., Jto H., et al. // RinshoByori.— 1996.— Vol. 44, № 7.— P. 640—646.
20. Kreutzer B., Stubiger N., Thiel H. J., Zierhut M. // J. Ophthalmol.— 1996.— Vol. 5, №3.— P. 176—181.
21. Marchioli C. C., Graziano S. L. // Chest. Surg. Clin. N. Am.— 1997.— Vol. 7, № 1.— P. 65—80.
22. Mahadeva B., Phillips L. // Semin. Neurol.— 2004.— № 2.— P. 212—227.
23. Hatanaka Y., Claussen G., Sher E. // Muscle Nerve.— 2007.— № 2.— P. 178—183.
24. Honnorat J., Antoine J. // Orphanet. J. Rare Dis.— 2007.— № 2.— P. 22.
25. Pellkofer H., Armbruster L., Krumbholz M. // J. Neuroimmunol.— 2008.— Vol. 200.— P. 153—158.
26. Pelican F., Timova S. // Bratisl. Lek. Listy.— 1997.— Vol. 98, № 6.— P. 335—338.
27. Rimmelin A., Sellal F., Morand G., et al. // J. Radiol.— 1997.— Vol. 78, № 1.— P. 73—76.
28. Shlosserman N. J., Wokke J. H., Lammers J. W. // Ned. Tijdschr. Geneeskod.— 1995.— Vol. 139, № 1.— P. 27—30.
29. Jacob S., Rajabally Y. A. // J. Neurolog. Neuros. Psychiatry.— 2005.— Vol. 76.— P. 455—456.
30. Vincent A., Buckley C., Schott J. M., et al. // Brain.— 2004.— Vol. 127.— P. 701—712.
31. Yiu V. W. Y, Kovithavongs T., McGonigle L. F., Ferriera P. // Pediat. Neurol.— 2001.— Vol. 24.— P. 72—74.
32. Sutton I. J., Steele J., Savage C. O, Winer J. B. // J. Neuroimmunol.— 2004.— Vol. 150.— P. 98—106.
Адрес для корреспонденции:
Пономарева Екатерина Николаевна. Управление Государственного комитета судебных экспертиз по г. Минску.
220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 12; сл. тел. (8-017) 226-S1-92.
Ключевые слова: миастения gravis, миастения Ламберта-Итона, онкологическое заболевание, паранеопластический неврологический синдром
Автор(ы): Пономарева Е. Н., Гаврилина Т. В.
Медучреждение: Управление Государственного комитета судебных экспертиз по г. Минску, Городской онкологический диспансер
Публикации в СМИ
Cиндром паранеопластический
Паранеопластическим синдромом (ПС) называют клинические проявления опухоли, наблюдаемые в отдалении от первичного очага и возникающие в результате биохимических, гормональных или иммунологических нарушений, индуцированных опухолью. Иногда паранеопластический синдром возникает до выявления первичной опухоли (инсулома, феохромоцитома) или после подтверждения метастазов в печени (карциноиды).
При установлении паранеопластического происхождения синдрома необходимо учесть следующие обстоятельства: • неоднократные описания в литературе связи синдрома с опухолями • регрессия синдрома после удаления опухоли • медиатор, ответственный за развитие ПС (гормон, иммуноактивная молекула и пр.), должен удовлетворять определённым условиям: •• имеется артериовенозный градиент концентрации этого фактора в зоне опухоли •• концентрация этого фактора в ткани опухоли существенно выше, чем в окружающих тканях •• опухолевые клетки секретируют этот фактор in vitro.
Патогенез
• Теория «губки» основана на предположении выброса содержимого опухолевой клетки при её гибели, но она не объясняет причин эктопического синтеза биологически активных молекул.
• Согласно теории блокированной дифференциации, происходит остановка дифференцирования клетки на одном из этапов, её активация и синтез ею гормонов или гормоноподобных субстанций, выполняющих роль медиаторов ПС (так, апудомы способны продуцировать кортикотропный, антидиуретический и другие гормоны; а плоскоклеточные карциномы, имеющие общее онтогенетическое происхождение с паращитовидной железой, продуцируют паратгормон).
• Теория «ловушки» предполагает вмешательство в метаболизм естественных гормонов и медиаторов (например, торможение секреции инсулина с развитием СД).
• Теория «запрещённого контакта»: тканевые продукты, не имеющие в норме контакта с иммунными клетками, в результате неполноценности сосудистого аппарата и базальных мембран опухолевых тканей поступают в циркуляцию. Возникает ситуация ведущая к аутоиммунному конфликту.
• Высказано предположение участия Т-лимфотропных вирусов человека I типа, а также вируса Эпстайна–Барр в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза (на примере системных васкулитов как ПС).
Классификация ПС • Заболевания соединительной ткани • Гематологические ПС • Нефрологические ПС • Кардиореспираторные ПС • Паранеопластические проявления со стороны ЖКТ • Эндокринно-метаболические паранеопластические системные эффекты • Неврологические проявления • Кожные проявления.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Паранеопластические заболевания соединительной ткани
• Дерматомиозит. При ДМ частота опухолей составляет 15–42,8%. Из них назофарингеальный рак выявляют в 50% случаев, реже — аденокарциному почек, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, рак молочной железы, рак кожи, аденокарциному прямой кишки, миеломную болезнь, рак мочевого пузыря, рак яичек. Согласно L.A.Dourmisher (1999), ДМ как ПС у женщин сочетается с опухолями в малом тазу или молочных железах; а у мужчин — в лёгких. По Y.J.Chen (2001), факторы риска ПС в виде ДМ: возраст старше 45 лет, мужской пол, наличие первичного идиопатического дерматомиозита, высокий уровень КФК.
• Системные васкулиты. По данным G.Hayem, системные васкулиты как ПС наблюдают в 5% случаев всех эпителиом. Локализация эпителиом в лёгких (23,0%), ЖКТ (17,5%), почках (14%). К особенностям паранеопластических васкулитов относят хронический характер течения, рефрактерность к лечению, необъяснимые тромбоэмболии.
• Узелковый периартериит может развиться на фоне аденокарциномы бронхов, рака предстательной железы, холангиокарциномы, аденокарциномы почек, миеломной болезни •• Микроскопический полиартериит был описан при метастазирующем раке молочной железы.
• Васкулит Шёнляйна–Геноха, возникший в возрасте старше 40 лет без явной причины, подозрителен в отношении ПС.
• Неспецифический аортоартериит однократно описан при раке ободочной кишки.
• Ревматическая полимиалгия способна сочетаться с раком лёгких, раком щитовидной железы, а при сочетании с периферической невропатией — с миеломной болезнью.
• Ревматоидный артрит редко развивается на фоне мелкоклеточного рака лёгкого, аденокарциномы толстой кишки. Среди «красных флажков» ревматоидоподобных ПС указываются неэффективность НПВС, молниеносное развитие асимметричного артрита у лиц пожилого возраста, выявление при ревматоидном артрите моноклональной гаммапатии. Имеются единичные описания синдрома Стилла у взрослых при раке молочной железы и забрюшинной опухоли.
• Системная склеродермия. Псевдосклеродермические состояния в качестве ПС детально описаны на фоне рака яичников, матки, предстательной железы, молочных желёз, толстой кишки, лимфосаркомы, невриномы, миеломной болезни •• Первый вариант характеризуется преобладанием индуративных изменений, фиброзитами, артралгиями, миозитами, контрактурами, артралгиями, оссалгиями; в отсутствие свойственных системной склеродермии висцеральных и сосудистых проявлений •• Второй вариант протекает аналогично системной склеродермии, но характеризуется торпидностью в лечении; наблюдается у лиц молодого возраста с быстрым прогрессированием как склеродермического, так и онкологического процесса •• При третьем варианте сходство с системной склеродермией — поверхностное: маскообразность лица, полиартралгии, миалгии, снижение массы тела.
• Синдром Рейно на фоне злокачественных новообразований наблюдают у людей старше 50 лет; не имеет других признаков системного заболевания, быстро прогрессирует, осложняясь гангреной пальцев, отсутствует эффект вазодилататоров (кроме, возможно, простациклина).
• Эозинофильный фасциит иногда развивается на фоне Т-клеточных лимфом. Особенность паранеопластического эозинофильного фасциита — более частое развитие у женщин, а также рефрактерность к терапии ГК.
• Синдром Шёгрена подозрителен в отношении ПС при наличии моноклональной гаммапатии, особенно моноклональных АТ 17-109. Описано развитие синдрома Шёгрена на фоне рака шейки матки, бронхолёгочной карциномы, овсяно-клеточного рака лёгких. Известно, что течение синдрома Шёгрена часто приводит к развитию лимфом, однако возможно также появление синдрома Шёгрена в дебюте лимфом. Представляет интерес описание сочетания синдрома Шёгрена с билиарным циррозом и поперечным миелитом у больных злокачественной лимфомой.
• СКВ как ПС — редкое явление. Имеется единичное сообщение о развитии волчаночноподобного синдрома на фоне рака лёгких. Единичные наблюдения описаны при раке молочной железы, желудка, лёгкого, мезотелиоме плевры, дисгерминоме яичника, семиноме, лимфогранулематозе, остром лейкозе, глиобластоме, тимоме.
• АФС иногда демонстрирует сочетание с аденокарциномой яичников, особенностью течения которой выступают тромбоэмболии, рефрактерные к антикоагулянтам.
• Узловатая эритема может развиться на фоне острого лейкоза, лимфомы, миеломной болезни, рака шейки матки, рака желудка, аденокарциномы поджелудочной железы. Особую онкологическую настороженность должна вызывать узловатая эритема у лиц пожилого возраста длительностью более 6 мес.
• Остеоартроз часто обнаруживают в пожилом возрасте, и сочетание его с онкологической патологией имеет, скорее всего, характер совмещения вероятностей.
• Гипертрофическая остеоартропатия — классический ПС, наблюдаемый при опухолях лёгкого. В практическом отношении важно, что гипертрофическая остеоартропатия часто сочетается с операбельной стадией заболевания.
• В качестве возможных ПС указываются подошвенный фасциит, плечелопаточный периартрит, необъяснимые артралгии.
• Подагра. Классическими причинами вторичной подагры считают, среди прочих, лимфо- и миелопролиферативные заболевания, саркоидоз. Имеются единичные наблюдения подагры как ПС при раке лёгкого.
• Системный амилоидоз может сопровождать ходжкенские лимфомы, карциному почек.
Гематологические синдромы
• Патология красного ростка •• Эритроцитоз вследствие гиперпродукции эритропоэтина наблюдают при раке почки и гепатоме •• Эритроцитарная аплазия в 50% случаев сопутствует тимоме •• Аутоиммунная гемолитическая анемия обычно вызвана иммуноглобулинами, синтезируемыми опухолевыми клетками при лимфоме или хроническом лимфолейкозе •• Микроангиопатическая гемолитическая анемия характерна для муцинпродуцирующих аденокарцином, особенно раковых опухолей желудка.
• Лейкемоидные реакции •• Лейкоцитоз наблюдают даже при отсутствии поражения костного мозга. Наиболее часто лейкоцитоз наблюдают при раковых опухолях желудка, лёгкого, поджелудочной железы, меланоме, опухолях ЦНС, лимфогранулематозе и крупноклеточной лимфоме.
• Паранеопластическая патология тромбоцитов •• Тромбоцитоз отмечают примерно у трети всех раковых больных •• Синдром, напоминающий аутоиммунную тромбоцитопению, наблюдают при лимфогранулематозе, лимфоме, некоторых видах лейкоза и отдельных солидных опухолях. Данную разновидность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры лечат ГК, спленэктомией или иммунодепрессантами.
• ДВС-синдром наиболее часто выявляют при муцинпродуцирующих аденокарциномах (раковые опухоли поджелудочной железы, желудка, лёгкого, предстательной железы и толстой кишки).
Паранеопластические синдромы в нефрологии
При лимфоме Ходжкена в 70% обнаруживают гломерулонефрит с минимальными изменениями с нефротическим синдромом, разрешающимся в ходе специфической терапии. Реже при болезни Ходжкена выявляют мезангиопролиферативный, мембранозный гломерулонефриты, а также фокально-сегментарный гломерулосклероз. При неходжкенских лимфомах описаны гломерулонефрит с минимальными изменениями, мезангиокапиллярный, мембранозный гломерулонефриты. При В-клеточных лейкозах, сопровождающихся криоглобулинемией, наблюдают мезангиокапиллярный гломерулонефрит. Солидные опухоли часто сопровождаются изолированной незначительной протеинурией. Частота сопряжения мембранозного гломерулонефрита со злокачественными опухолями оценивают от 0,1 до 10%. Описанные в последние годы фибриллярно-иммунотактоидный гломерулонефрит демонстрирует высокую частоту сочетания с лимфопролиферативными заболеваниями. Тубуло-интерстициальные нефриты сопровождают лимфомы, гемобластозы, миеломную болезнь. Нефротический синдром, обусловленный мембранозным гломерулонефритом, наблюдают при опухолях лёгких, ЖКТ, яичников, молочных желёз, почек, меланоме. Однако, частота этого вида ПС не высока, поэтому онкологический поиск при нефротическом синдроме не относят к первоочередным диагностическим мероприятиям и его необходимо предпринимать только при сопутствующих клинических подозрениях.
Кардиореспираторные ПС
• На фоне опухолей, преимущественно муцинпродуцирующих аденокарцином, описано развитие небактериального бородавчатого эндокардита и тромбоэмболий.
• При карциноидном синдроме (опухоли, происходящей из энтерохромаффинных клеток) характерно развитие фиброэластоза эндокарда и клапанов преимущественно правых отделов сердца.
• Бронхоспастический синдром также может наблюдать при карциноидном синдроме, но он не бывает резко выраженным.
Паранеопластические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта
Развитие опухолей в самых различных регионах организма сопровождают синдромы мальабсорбции, анорексии, кахексии. Установлена причастность ФНО к развитию кахексии. Следует помнить, что печень — не только самая частая зона метастатических поражений в онкологии. Возможны неметастатическая гепатомегалия, а также нарушение функций печени (прежде всего, белковосинтетической) при отсутствии метастазов в печени.
Эндокринно-метаболические паранеопластические системные эффекты
• Первая группа опухолей — продуценты нейроэндокринных и гастроинтестинальных гормонов (АКТГ, соматостатина, гастрина, бомбезина, эндорфинов, энкефалинов) — карциноидные опухоли, мелкоклеточные карциномы лёгких, островковые опухоли поджелудочной железы. Карциноидная опухоль происходит из энтерохромаффинных клеток, её обычно выявляют в лёгких или ЖКТ, причём более злокачественны опухоли, развивающиеся в органах, произошедших из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка). Гормонопродуцирующие карциномы лёгких часто происходят из клеток Кульчицкого, представляющих собой нейроэндокринные клетки в слизистой оболочке бронхов.
• Вторая группа — продуценты фетоплацентарных гормонов или гормонов передней доли гипофиза (ХГТ, СТГ, пролактина) — опухоли ЖКТ, лёгких, половых желёз.
• Третья группа — продуценты инсулиноподобных факторов роста, эритропоэтинов и веществ, подобных гормону паращитовидных желёз: мезенхимальные опухоли, опухоли мочеполовой системы, плоскоклеточная карцинома лёгких.
Самые частые среди эктопических эндокринных синдромов — гиперсекреция АКТГ, гиперкальциемия и гипогликемия. Эктопическую секрецию АКТГ выявляют примерно у 15–20% всех больных с эндогенным синдромом Кушинга, что диктует необходимость включения этих больных в группу риска по онкологическому профилю. Диагноз подтверждают увеличением содержания АКТГ >200 пг/мл, кортизола >40 мг% (без суточных колебаний) в плазме и отрицательным тестом подавления секреции дексаметазоном. Почти у половины больных с гиперкальциемией, не связанной с уменьшением количества жидкости в организме, избыточным потреблением витамина Д или саркоидозом, чаще выявляют злокачественный процесс, чем гиперпаратиреоз, и примерно у 70% из них выявляют гуморальный гиперкальциемический фактор, который не представляет собой гормон паращитовидной железы, но обладает гормоноподобной биологической активностью. Интересно, что гипогликемия, обусловленная эктопической продукцией инсулиноподобного фактора роста, редко определяется у больных с подозрением на инсулиному.
Паранеопластические неврологические проявления
• Myasthenia gravis в 10% случаев сопровождает тимому (см. Миастении).
• Синдром Гийена-Барре — демиелинизирующая полиневропатия; чаще выявляют при болезни Ходжкена (см. Синдром Гийена-Барре).
• Синдром Лэмберта–Итона в 70% случаев ассоциирован с мелкоклеточной карциномой лёгких и характеризуется слабостью и утомляемостью мышц тазового пояса и бедра. Наблюдаются периферические парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Патогномоничны изменения на электромиограмме: увеличение амплитуды сокращения мышц при их повторной высокочастотной стимуляции.
• Паранеопластические некротические миелопатии у трети больных ассоциируются с лимфомой, у трети — с опухолями лёгких, и у оставшейся трети больных — с другими опухолями. Тем не менее, некротическую миелопатию обнаруживают также при аутоиммунной патологии, например, при заболеваниях ревматического круга. Некротическая миелопатия (поперечный миелит) обычно начинается с грудного отдела и распространяется как вверх, так и вниз вдоль спинного мозга. Возможно развитие пара- и квадриплегии.
• Сенсомоторную полиневропатию относят к наиболее распространённым паранеопластическим синдромам, сопровождающим опухоли лёгкого, желудка, молочной железы, лимфому Ходжкена и миеломную болезнь. Клинические проявления обусловлены сегментарной демиелинизацией и характеризуются общей слабостью, утратой чувствительности и дистальных сухожильных рефлексов. Таким образом, клинические провления не отличимы от сенсомоторных невропатий, имеющих другое происхождение; однако паранеопластические полиневропатии не «реагируют» на лечение витаминами.
• Реже выявляют подострую дегенерацию коры мозжечка, бульбарный или лимбический энцефалит.
Паранеопластические кожные проявления
Паранеопластические кожные синдромы с известными медиаторами.
• «Приливы» при карциноидном синдроме представляют собой приступы яркого покраснения кожи, особенно лица и зоны «декольте». Медиаторы — производные серотонина.
• Генерализованный меланоз кожи. Цвет кожных покровов варьирует от серого до иссиня-чёрного; моча при взаимодействии с воздухом приобретает чёрный цвет. Выявляют при распространённых метастазах меланомы. Медиаторы — метаболические предшественники меланина.
• Узелковый панникулит. При аденокарциноме поджелудочной железы образуются мягкие узелки под кожей, постепенно приобретающие красный цвет с дальнейшим развитием центрального некроза и истечением жировых масс. Медиаторы — ферменты поджелудочной железы, прежде всего, липаза.
• Некролитическая мигрирующая эритема. Проявления напоминают кожно-слизистый кандидоз. В паховой области, промежности, вокруг рта появляются везикулы с мигрирующим покраснением и шелушащейся эритематозной каймой. Развивается при глюкагономах, медиатор — глюкагон.
Идиопатические паранеопластические кожные синдромы (медиаторы не известны).
• Дерматомиозит (фотодерматит, телеангиэктазии, «гелиотропный» отёк в области скул и век).
• Acanthosis nigricans, или сосочково-пигментная дистрофия кожи, развивающаяся у лиц старше 40 лет, со 100% вероятностью указывает на существование онкологической патологии, наиболее часто локализующейся в ЖКТ. Гиперпигментированные папилломы, придающие коже бархатистый вид, локализуются в паховой, пупочной областях, на сосках молочных желёз.
• Приобретённый ихтиоз у взрослого человека с высокой вероятностью указывает на связь с лимфомой. Кожа становится сухой, шероховатой, с наслоением роговых чешуек ромбовидной формы; на ней появляются трещины. Присоединяется гиперкератоз ладонных и подошвенных поверхностей.
• Буллёзные дерматозы, особенно дерматит Дюринга, отмечают у 1–2% онкологических больных, имеющих злокачественные образования органов ЖКТ или щитовидной железы. Дерматиту Дюринга присущ полиморфизм высыпаний: сильно зудящая пятнистая эритема, затем герпетиформные пузырьки. Высыпания локализуются на симметричных участках сгибательных поверхностей конечностей. Характерно обострение высыпаний под влиянием приёма внутрь или смазывания кожи йодсодержащими препаратами (йодная проба).
• Гипертрихоз пушковых волос у взрослых людей тесно взаимосвязан с развитием карциномы молочной железы, мочевого пузыря, лёгких, толстой кишки. Гипертрихоз характеризуется истончённостью, шелковистостью, слабой пигментированностью пушковых волос, растущих на лице и ушах.
Диагностическая тактика
• Следует эмпирически оценить вероятность паранеопластического происхождения того или иного клинического синдрома, локализацию опухолей, индуцирующих подобные синдромы и соотнести с конкретным клиническим контекстом.
• Лабораторный скрининг предполагает исследование маркёров различных опухолей •• Раковый эмбриональный Аг существенно повышен у 90% больных раком поджелудочной железы и толстого кишечника, в 60% случаев метастазирующих опухолей молочной железы. Тем не менее, чувствительность и специфичность метода не высоки •• АФП у взрослых ассоциируется с опухолями печени и трофобластическими заболеваниями •• ХГТ выявляют в высокой концентрации при опухолях яичка и трофобластических заболеваниях •• СА-125 информативен в качестве мониторинга пациентов с опухолями яичников •• СА-549 предложен для выявления рака молочной железы; его чувствительность составляет 77%, специфичность — 92%. Следует помнить, что ПС могут быть индуцированы такими опухолями, для которых не разработаны лабораторные диагностические тесты.
Специальные методы исследования зависят от конкретной клинической ситуации и предполагают широкий арсенал эндоскопических, рентгенологических и других методов.
ЛЕЧЕНИЕ
Общая тактика. Лечение ПС — это лечение первичной опухоли.
Лекарственное лечение. Симптоматическую терапию применяют в тех случаях, когда к моменту распознавания опухоль находится в неоперабельном состоянии. Так, соматостатин применяют для подавления секреции гастрина и купирования пароксизмов карциноидного синдрома.
Хирургические методы при условии возможности выполнения радикальной операции являются основными. В некоторых случаях, когда удаление первичного очага опухоли не представляется возможным, удаляют орган-мишень. Так, при синдроме Золлингера-Эллисона (гастриноме) при повторных кровотечениях из желудка производится гастрэктомия.
Прогноз зависит от прогноза основного заболевания.