Обмениваются ли отдельные клетки сфероэки чем либо

Как клетки понимают, что одни должны стать волосами, другие костями, третьи мозгами и т. п.? И из какого центра подается команда?

Изучая школьный курс анатомии, раздел оплодотворения, сестренка спросила: как части уже разделенной на несколько частей яйцеклетки «понимают», что одни должны стать волосами, другие костями, третьи мозгами и т. п.? Органы образуются последовательно, некоторые продолжают формироваться на протяжении всей жизни, как-то должна подаваться команда «начать формирование» и «завершить формирование». И если эти команды будут формироваться не из единого центра — возникнет хаос. А где тогда этот центр?

Этот вопрос — совсем не детский. Это на самом деле не один, а несколько вопросов, и они затрагивают все самые главные проблемы, решением которых занимается большая, очень сложная и быстро развивающаяся наука — биология развития. Хорошо и подробно ответить на эти вопросы в нескольких словах просто невозможно. Ответы на них содержатся в больших и толстых книгах и в тысячах научных статей. Многое в этой науке до сих пор остается неясным, и новые открытия совершаются чуть ли не каждый день.

Но некоторые общие принципы можно попытаться объяснить.

Начнем с «единого центра», без которого «возникнет хаос». Удивительно, но это не так. Множество делящихся клеток может вести себя вполне осмысленно и формировать сложные структуры, даже если у них нет единого управляющего центра. Такие процессы называют «самоорганизацией». К сожалению, человеческий разум так устроен, что ему ужасно трудно понять подобные процессы. Когда мы сталкиваемся с примерами самоорганизации, нам всегда это кажется каким-то необъяснимым чудом. Например, как из беспорядочно движущихся молекул водяного пара образуются красивые ледяные узоры на стекле или снежинки? Где хранится «программа создания снежинки» или ее «чертеж»? Чертежа нет нигде, а вот программа — существует, это те физические свойства молекулы воды, от которых зависит образование ледяных кристаллов.

Но вернемся к комочку клеток — крошечному зародышу, который образовался из яйцеклетки в результате нескольких первых делений. Каждая клетка зародыша имеет один и тот же геном (набор генов). Геном определяет все свойства клетки, это ее «программа поведения». Программа у всех клеток зародыша одинаковая. Однако вскоре клетки начинают вести себя по-разному: одни превращаются в клетки кожи, другие — в клетки кишечника, и так далее. Это происходит благодаря тому, что клетки обмениваются информацией — посылают друг другу химические сигналы и меняют свое поведение в зависимости от того, какие сигналы они получили от соседей. Сигналы могут быть и физическими: клетки могут «чувствовать» своих соседей, куда они ее тянут или толкают. Кроме того, кое-какие сигналы приходят и из внешнего мира. Например, клетки зародышей у растений чувствуют земное притяжение и принимают его в расчет, когда решают, как им себя вести. Например, те клетки, у которых клетки-соседи есть только сверху, начинают превращаться в корень, а те, у которых соседи только снизу, — в стебель. Наконец, яйцеклетка может с самого начала иметь простенькую «разметку»: один ее полюс может отличаться от другого по концентрации каких-нибудь веществ.

Программа поведения у всех клеток изначально одна и та же, но она может быть довольно сложной и состоять из нескольких отдельных наборов правил. То, какой из наборов правил данная клетка будет выполнять, зависит от получаемых клеткой сигналов. Каждое отдельное «правило» выглядит примерно так: «если выполняются такие-то условия, сделай такое-то действие». Основные действия, которые делают клетки, — это включение или выключение определенных генов. Включение или выключение гена меняет свойства клетки, и она начинает по-другому себя вести, по-другому реагировать на сигналы.

Как же получается, что клетки, имеющие одинаковую программу поведения и находящиеся, казалось бы, в одинаковых условиях, всё-таки ведут себя по-разному? Дело в том, что клетки зародыша на самом деле находятся в разных условиях — это просто само собой так происходит в процессе деления клеток. Кто-то оказался внутри, кто-то снаружи, кто-то снизу, кто-то сверху, в ком-то концентрация вещества А высокая (потому что данная клетка сформировалась из той части яйцеклетки, где этого вещества было много), а в ком-то вещества А мало.

Еще у клеток может быть «счетчик делений», который сообщает им, сколько раз яйцеклетка уже поделилась. Этот счетчик тоже химический: в яйцеклетке изначально были определенные вещества, запас которых не пополняется во время развития зародыша, и по тому, сколько в клетке осталось этих веществ, можно понять, сколько делений прошло с момента начала развития.

Программа поведения клетки может содержать, например, такие команды:

«Если ты снаружи,
и если концентрация вещества А в тебе такая-то (находится в таких-то пределах),
и если концентрация вещества Б вокруг тебя равна нулю,
и если с момента начала развития прошло уже 10 делений,
то начни выделять вещество Б».

К чему приведет выполнение такой команды? Оно приведет к тому, что на поверхности зародыша в определенный момент (после десяти делений) появится одна-единственная клетка, выделяющая вещество Б. Она будет расположена на строго определенном расстоянии от одного из полюсов зародыша, потому что в нашем примере вещество А служило для изначальной разметки яйцеклетки. Следовательно, по концентрации вещества А клетка может определить, на каком расстоянии от полюсов зародыша она находится. Почему такая клетка, выделяющая вещество Б, будет только одна? А потому, что была инструкция: «Если концентрация вещества Б вокруг тебя равна нулю». Как только первая клетка, в которой выполнятся поставленные условия, начнет выделять вещество Б, концентрация этого вещества перестанет быть равна нулю, и поэтому другие клетки не начнут его выделять.

А что будет, если мы уберем из программы инструкцию «Если концентрация вещества Б вокруг тебя равна нулю»? Тогда вещество Б начнет выделяться не одной-единственной клеткой, а целой полоской клеток, опоясывающей зародыш на определенном расстоянии от полюсов. Ширина пояска и его положение (ближе или дальше от того полюса, где концентрация А максимальна) будут зависеть от того, какие концентрации вещества А указаны в инструкции «Если концентрация вещества А в тебе такая-то».

Теперь наш зародыш размечен уже гораздо сложнее и интереснее, чем раньше. У него есть «передняя часть», в которой много А, а концентрация Б растет спереди назад; у него есть центральный поясок, где максимальна концентрация Б; и у него есть задняя часть, где мало А и где концентрация Б убывает спереди назад. Наш зародыш подразделился на резко отграниченные друг от друга части, в которых клетки находятся в разных условиях и поэтому будут выполнять разные подпрограммы своей исходной общей программы.

Мы подразделили зародыш на передний, средний и задний отделы. Они могут стать, например, головой, туловищем и хвостом. Но хотелось бы еще понять, где у него будет спина, а где живот. Как это сделать? А очень просто, мы уже это проходили. Нужна инструкция, приводящая к появлению только одной клетки или маленькой группы клеток, выделяющих какое-нибудь вещество (например, В) на любом «боку» зародыша, где-нибудь посередине между головой и хвостом. И пусть это вещество В запустит программу роста красивого зеленого спинного гребня там, где его много, и программу формирования мягкого розового животика там, где его мало.

Когда зародыш уже так хорошо и подробно «размечен», каждая группа клеток может без труда определить, где она находится, и активизировать заготовленную на этот случай подпрограмму (набор правил поведения).

В ходе развития зародыша действительно то тут, то там появляются особые «управляющие центры» — группы клеток, выделяющие то или иное вещество, которое служит для других клеток сигналом и влияет на их поведение. Но при этом все клетки по-прежнему ведут себя в строгом соответствии с изначальной генетической программой, которая у всех одна и та же. Управляющие центры возникают сами, путем самоорганизации, никто их нарочно туда не вставляет. И никакого «единого централизованного руководства», тем более осмысленного, разумного, для этого не требуется.

В развитии настоящих животных всё сложнее, чем в нашем воображаемом примере, но, как ни странно, ненамного. Например, у большинства животных для «продольной разметки» зародыша используется около десятка сигнальных веществ (в нашем примере мы обошлись двумя — А и Б). За производство этих веществ отвечает особая группа генов — так называемые «хокс-гены». А для разделения зародыша на ткани (нервную, мышечную, эпителиальную и т. д.) используется еще три десятка других сигнальных веществ — они называются микроРНК. Но это — только самые главные регуляторы развития, а есть еще очень много вспомогательных, и ученые пока еще не выяснили все их свойства и функции.

Сигнальные вещества, управляющие поведением клеток зародыша, очень могущественны. Например, если отрезать головастику хвост и капнуть на рану одно из этих веществ, то вместо нового хвоста у головастика вырастет пучок маленьких ножек. Такие жестокие эксперименты проводились в начале XX века. Потом за дело взялись генетики, которые научились менять работу генов в отдельных частях зародыша. В том числе и тех генов, которые производят вещества — регуляторы развития. Одно из самых интересных открытий генетиков состоит в том, что гены, управляющие развитием, оказались очень похожими у всех животных. Их даже можно пересаживать от одного животного к другому, и они будут работать. Например, если взять мышиный ген, который включает подпрограмму образования глаза у мыши, и заставить его работать в зачатке ноги у мухи, то на мушиной ноге начинает формироваться глаз. Правда, не мышиный глаз, а мушиный.

Итак, мы поняли, что в геноме нет «чертежа» взрослого организма, а есть только программа поведения отдельной клетки. Взрослый организм «самоорганизуется» просто за счет того, что каждая клетка строго следует одной и той же программе поведения. Математики говорят, что закодировать в геноме чертеж взрослого животного было бы намного сложнее, чем такую программу. Эта программа, как ни странно, сама по себе гораздо проще, чем получающийся в результате организм. А еще, если бы наше развитие шло не путем самоорганизации на основе программы, а по чертежу, нам было бы гораздо труднее эволюционировать.

Лет сто назад, когда ученые еще не знали законов развития эмбриона, многое в эволюции казалось им непонятным. Например, некоторые ученые удивлялись, как могут в процессе эволюции удлиниться все четыре ноги одновременно — ведь для этого, рассуждали они, нужно, чтобы мутации одновременно изменили длину сразу всех четырех ног! Действительно, если бы в геноме был записан чертеж взрослого организма, то потребовалось бы внести в этот чертеж целых четыре поправки, чтобы увеличить длину четырех ног. Теперь-то мы знаем, что развитие идет по программе, в которую достаточно внести всего одно изменение, чтобы длина всех четырех конечностей изменилась, причем изменилась одинаково.

Источник

Дипломатия клеток: взлёты и падения

Содружество клеток – основа жизни

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Развитие естественных наук ведет к переосмыслению многих фундаментальных проблем биологии. К одной из них относится вопрос о сущности целостного организма. Данная обзорная статья по материалам современных биомедицинских исследований призвана помочь читателю лучше представить себе закономерности самоорганизации живой материи.

Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучший обзор».

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Братство без свободы и равенства

Интуитивно трудно представить себе спонтанный процесс эволюции органического мира по принципу «от простого — к сложному». Поэтому, например, такая картина, как эмбриональное развитие животных, кажется неискушенному зрителю загадочной, если не сказать — чудесной. А ведь это вопросы фундаментального характера, и на них строится мировоззрение современного человека.

Индивидуальное развитие многоклеточных организмов — онтогенез — протекает по принципу «от простого к сложному». Из одной клетки — зиготы — закономерно образуется организм, насчитывающий порою астрономическое их количество (рис. 1). Онтогенез многоклеточных рассматривают как модель эволюционного становления этой самой многоклеточности, потому что историческое развитие живых организмов — филогенез — тоже шло по пути «от простого к сложному». Это нашло отражение в изящном биогенетическом законе Геккеля-Мюллера: «Онтогенез есть быстрое и краткое повторение филогенеза».

Рисунок 1. Схема развития ланцетника. 1 — оплодотворенная яйцеклетка (зигота) — аналог одноклеточных организмов; 2–5 — дробление (стадии 2–32 бластомеров) — серия делений клеток — аналог неустойчивых, легко распадающихся на отдельные клетки колоний; 6 — бластула (в разрезе) — многоклеточный зародыш — аналог устойчивых колониальных организмов. Межклеточные взаимодействия в ходе эмбрионального развития усиливаются и усложняются.

Своеобразным «кирпичиком» в построении «здания» многоклеточного организма служит клетка — структурная и функциональная единица живого (это одно из положений клеточной теории). Возникает вопрос: почему клетки объединяются в многоклеточные организмы? Ведь каждая из них — это микроскопическая, но самодостаточная часть живого. Жили бы себе самостоятельно.

Начнем с того, что у любой клетки рано или поздно появляются соседи — другие клетки. Это неизбежно из-за процесса размножения — неотъемлемого свойства любого живого организма. На заре эволюции живой природы — еще в «первичном бульоне» — размножение позволило некоторым органическим молекулам успешно пройти естественный отбор. Известный эволюционист Ричард Докинз так представляет эту картину: «. В какой-то момент случайно образовалась особенно замечательная молекула. Мы назовем ее Репликатором. Это не обязательно была самая большая или самая сложная из всех существовавших тогда молекул, но она обладала необыкновенным свойством — способностью создавать копии самой себя. » [2].

Биология — наука экспериментальная, и в ней принято проверять подобные предположения на практике. При моделировании процесса эволюции молекул РНК — аналогов гипотетических репликаторов «первичного бульона» — было установлено, что быстрее всех начинали доминировать стабильные репликаторы с максимальной скоростью и точностью самокопирования. Другими словами, полностью заселял «бульон» репликатор-долгожитель, медленно мутировавший и быстро размножавшийся. Из подобных наблюдений создается впечатление, что суть жизни — это заполнение своими копиями всего пространства. Как будто клетка живет, чтобы размножаться.

В концепции «мира РНК» этой молекуле отводится ведущая роль в сценарии возникновения жизни на Земле: «РНК у истоков жизни?» [3]. — Ред.

Однако если внимательно проследить за делением клетки — митозом, — то можно убедиться, что размножение — это «необходимое зло», продлевающее ее жизнь. Поясним. Допустим, появилась новая клетка. В начале своей жизни (точнее — клеточного цикла) она маленькая. Если окружающие условия подходящие, то клетка закономерно и неизбежно увеличивается в размерах — растет. По мере роста клетка все хуже регулирует собственный обмен веществ из-за нарушенного ядерно-цитоплазматического отношения. Разбухшая клетка оказывается на пороге собственной гибели, где единственная возможность избежать ее — это «сбросить балласт», т.е. избавиться от излишка набранного веса. Получается, что клетка размножается, чтобы долго жить.

Естественный отбор сохранил клетки, которые не просто выживали, избавляясь от излишков своего тела, а наделяли их генетическим материалом, создавая собственную копию. Очевидно, так сформировалось деление, известное для прокариот как бинарное деление, а для эукариот — как митоз (рис. 2).

Рисунок 2. Схема клеточного цикла на примере организма с двумя парами хромосом. В конце цикла, клетка находится в состоянии «быть или не быть?» Она ищет любой способ «быть» и находит его — надо просто сбросить то, что появилось в процессе роста.

Вот и выходит, что деление клетки — это «отпочковывание» от материнской клетки дочерней. Неравноценность делящихся клеток подтверждается данными современной биологии. Известно, что после каждого деления генетический материал клетки немного повреждается (точнее, сокращаются теломеры — участки ДНК на концах хромосом). После определённого количества делений теломеры исчезают, и клетка запускает программу «самоубийства» — апоптоз [5]. Количество делений до наступления апоптоза достаточно точно определяется и называется пределом Хейфлика. Для большинства клеток нашего организма этот предел составляет 50–52 деления.

Видно, что чем меньше материнская клетка делится, тем дольше она живет. Пример таких клеток — «кирпичики» нашего головного мозга (нейроны). Они очень активны: постоянно работают и практически не растут. Львиная доля нейронов живет многие десятилетия, и при этом не размножается. Платой клеток за долгую жизнь является их «бесплодность». И, судя по исследованиям ученых из Арканзасского медицинского университета, эта закономерность справедлива и для целостного организма. Им удалось за счет изменения всего одного гена (точнее — гена age-1) достичь десятикратного (!) увеличения продолжительности жизни круглого червя — нематоды. Однако эти черви-долгожители оказались совершенно бесплодными [9].

Клетка в результате ряда делений образует вокруг себя группу дочерних клеток: колонию — естественную форму существования одноклеточных организмов. Клетки колонии делятся, и она растет, приобретая разнообразные формы и конфигурации (рис. 3). Рост колонии и приобретаемая ею форма обусловливают неравномерный контакт ее клеток и неодинаковое распределение жизненно важных ресурсов между ними [10]. Именно «несправедливое» распределение пищи, света, кислорода и т.п. в пределах колонии ведет к накоплению различий между ее клетками — дифференцировке. С ростом колонии связи между ее клетками ослабевают, и она распадается на части, вегетативно размножаясь.

Рисунок 3. Формы колоний: I — нитевидная, II — однослойный клеточный пласт, III — многослойный клеточный пласт, IV — шаровидная (с дифференцированными клетками).

«Биология» под редакцией В.Н. Ярыгина

Рост колонии сопровождается изменением ее формы, дифференцировкой клеток и последующим распадом на дочерние колонии. Эволюция шла в направлении укрепления связей между клетками колоний, что препятствовало ее распаду и привело к появлению устойчивых колониальных организмов. Примером таких организмов являются губки. Это настолько стабильные колониальные организмы, что вопрос: «Губки — это высокоорганизованные колониальные одноклеточные или низкоорганизованные многоклеточные?» — до сих пор остается спорным. Оказалось, что «примитивная» губка — это совокупность множества различных организмов, каждый из которых предпочитает общественную жизнь индивидуальному существованию [11].

Клетки существуют в устойчивых группах не поневоле. Им выгодно держаться вместе, разделяя функции между собой. Отбор шел на закрепление механизмов группового существования клеток, т.е. эволюция колониальных одноклеточных была сопряжена с совершенствованием межклеточных взаимодействий (рис. 4).

Рисунок 4. Эволюция межклеточных взаимодействий. а — Путем диффузии химических сигналов. б — Через внеклеточный матрикс. в — Через специализированные межклеточные контакты.

Клетки колонии все теснее и прочнее соединялись друг с другом, жертвуя своей свободой. Они становились частью целого — истинно многоклеточного организма (рис. 5). Причем происходило это неоднократно. Например, эукариоты, по оценкам специалистов, переходили к уровню многоклеточного организма в разных эволюционных ветвях минимум 24 раза [13].

Рисунок 5. Окаменелость «габонского организма». а — Общий вид. б—г — Реконструкция строения средствами рентгеновской компьютерной томографии (масштаб: 5 мм). «Габонский организм» — предположительно колониальный эукариот, структура которого указывает на то, что он рос за счет координированного деления своих клеток, обменивавшихся сигналами между собой. Это существо — возможное доказательство одной из попыток перехода одноклеточных организмов к многоклеточной форме существования.

Рисунок 6. Картина межклеточных взаимодействий в схеме гуморальной регуляции как иллюстрация к тезису: «Многоклеточный организм — это интегрированное сообщество дифференцированных клеток».

Эволюционно были закреплены механизмы, препятствующие распаду клеток стабильных колоний: межклеточное вещество, которое играло роль раствора в «кирпичной кладке» клеточных пластов, а также специализированные межклеточные контакты. Так появилась ткань — весьма устойчивая колония клеток, связанных своими же выделениями (межклеточным веществом). Они сообща работают на поддержание друг друга, и их нормальное функционирование обеспечивается благодаря сложной системе межклеточных взаимодействий (рис. 6). С непосредственными соседями клетка взаимодействует с помощью межклеточных контактов (точнее — молекул адгезии), а с удаленными клетками — посредством молекул сигнальных веществ (например, гормонов, ростовых факторов, нейромедиаторов). В основе этих механизмов лежит подача сигналов одними клетками другим клеткам, а также прием и расшифровка этих сигналов с помощью внутриклеточных сигнальных путей, запускающих цепь стереотипных, генетически обусловленных реакций [15].

Именно таким образом «единицы жизни» — клетки — объединены сложными межклеточными взаимодействиями в иерархически соподчиненные системы (ткани, органы, системы и аппараты органов), образуя одно целое — организм. Истинно многоклеточный организм существует и размножается как единое целое. На клеточном уровне он представляет собой сложное сообщество единых по происхождению, но разных по строению, функциям и степени свободы клеток, которым выгодно и удобно жить в сообществе себе подобных.

Межклеточные взаимодействия являются реализацией «законов», которым подчиняется клетка во имя целого — организма. Уместно вспомнить слова американского биохимика Альберта Сент-Дьери: «Все живое стремится расти и размножаться до бесконечности, но когда клетки участвуют в совместном создании сложного организма, их рост должен регулироваться с учетом интересов целого». Поэтому «свободы» клетки ущемлены, а «обязанности» — строги и четко определены. Тем не менее, жить, образуя единую группу дифференцированных клеток, индивидуально каждой из них «выгодно».

Итак, межклеточные взаимодействия — это универсальный по своей природе биологический механизм. Он лежит в основе существования и развития всех многоклеточных форм, обеспечивая структурно-функциональное постоянство многоклеточного организма.

Родства не помнящие?

Что же произойдет, если в уже сложившемся многоклеточном организме межклеточные взаимодействия начнут слабеть и разрушаться? На этот счет существует предположение, что в основе развития многих заболеваний лежит нарушение межклеточных взаимодействий. Яркий пример такой болезни «рассогласованных» клеток — рак.

Современное представление о раке следующее: клетка после ряда определенных мутаций начинает интенсивно размножаться, образуя опухоль. Это не какая-то одна определенная мутация. Для того, чтобы нормальная клетка стала на путь злокачественного перерождения, должно набраться значительное количество генетических повреждений [17]. Поначалу опухоль компактна, но по мере своего быстрого роста она начинает распадаться. Происходит миграция отдельных клеток опухоли в разные части тела, где каждая из них продолжает расти и размножаться. Такие множественные опухоли, разбросанные по всему телу, называются метастазами. Весь этот процесс нарушает нормальную работу организма, который, в конечном счете, погибает [18].

Нормальные клетки как было сказано выше, находятся в сложной системе межклеточных взаимодействий (рис. 7). Они постоянно выделяют специфические вещества, которые регулируют жизненный цикл клеток, их деление и апоптоз. В нормальной ткани клетки подавляют склонность соседок к злокачественному перерождению [19].

Рисунок 7. Схема межклеточных взаимодействий, создающая расположение клеток слухового эпителия мышей в «шахматном» порядке. Схема организации расположения волосковых клеток и клеток сопровождения у мышей дикого типа (WT) и у нокаутов по нектину-1 (Nectin-1 KO), нектину-2 (Nectin-2 KO) и нектину-3 (Nectin-3 KO).

Благодаря межклеточным взаимодействиям клетки здоровой ткани как бы прилипают друг к другу. Это называется клеточной адгезией. Причем родственные клетки прилипают друг к другу намного охотнее, словно узнают своих родственников. Такое специфическое соединение клеток так и называют — узнавание. Поэтому клетка здоровой ткани, как правило, малоподвижна из-за связывающих ее свободу межклеточных контактов, что называется контактным торможением клеток. Контактное торможение, адгезия клеток и их узнавание — причины, сохраняющие структурную целостность организма.

Поверхность злокачественной клетки сильно меняется, лишаясь молекул адгезии, с помощью которых она может прикрепляться к своим соседям. Раковые клетки не способны к адгезии, контактному торможению и узнаванию, что приводит к их смертоносному путешествию по межклеточному пространству организма-носителя. Причем миграция клеток опухоли обусловлена не только их способностью к движению, но и умением «пробивать» себе путь, разрушая межклеточное вещество [17].

Здесь уместно упомянуть, что механизмы защиты нормальных клеток от рака являются одновременно причиной старения и смерти клетки. Например, ген p16INK4a защищает организм млекопитающих от рака, но одновременно участвует в процессе старения клетки. Белок, кодируемый геном p16INK4a, вызывает нарушение клеточного цикла и таким образом способствует преждевременному одряхлению клетки. Поэтому специалисты уже давно справедливо указывают на антагонизм рака и старения. Так, еще в 2003 году была опубликована статья крупного американского специалиста в области молекулярной геронтологии Дж. Камписи, с говорящим заголовком: «Рак и старение: демоны-соперники?» [22].

Позже оказалось, что клетки раковой опухоли, как потомки одной материнской клетки, все же взаимодействуют между собой и манипулируют здоровыми клетками. Однако делают они это исключительно путем выделения сигнальных веществ. Так, например, клетки глиобластомы — агрессивной опухоли головного мозга — в условиях недостатка кислорода, питательных веществ и других ресурсов, выделяют в межклеточную среду экзосомы — особые мембранные пузырьки с веществами, которые стимулируют деление клеток, блокируют апоптоз и посылают другим клеткам опухоли химический сигнал к миграции. К сигнальным веществам относится и т.н. фактор роста эндотелия сосудов, который стимулирует прорастание в область опухоли новых кровеносных сосудов, усиливая в ней кровообращение. Так клетки глиобластомы активно манипулируют здоровыми клетками прилегающих тканей [23].

Рисунок 8. Смоделированный график развития опухоли крыс — карциномы Герена — до летального исхода. Пунктиром отмечен график развития опухоли до лечения. Экспоненциальный рост опухоли наблюдается на ранних стадиях рака, преимущественно в изолированной культуре (in vitro). В живом организме (in vivo) злокачественная опухоль на средних и поздних стадиях развития характеризуется сниженной активностью клеток и высоким уровнем их генетической разнородности. Исследование 15 разных типов опухолей как in vitro, так и in vivo, показало, что рост этих новообразований носит не экспоненциальный, а линейный характер [26].

Получается, что опухолевые клетки все-таки тоже вступают в межклеточные взаимодействия — как с другими опухолевыми, так и с нормальными клетками. К тому же клетки опухоли хоть немного, но все же различаются (т.е. дифференцированы) как особые раковые стволовые клетки и их производные — собственно раковые клетки, которые ответственны за образование и рост опухоли [25]. Теперь «кирпичики» опухоли воспринимаются специалистами как сплоченная команда «клеток-бунтарей». Эти потерявшие «чувство родства» клетки взаимодействуют в направлении обустройства окружающих тканей под нужды опухоли (т.е. обеспечение питательными веществами и кислородом для деления, а также метастазирования — колонизации новых частей организма-носителя) [23]. Такой подход утверждает то, что развитие опухоли — это четко и жестко регулируемый процесс [19]. В свете новых данных пересматривается даже тезис об экспоненциальном увеличении раковой опухоли как классическом примере непрерывного роста (рис. 8).

Таким образом, клетки злокачественной опухоли благодаря межклеточным взаимодействиям реагируют на давление среды, активно приспосабливают ее под свои нужды, мигрируют в поисках новых мест обитания и даже немного приостанавливают темпы своего роста.

Рак является своеобразной «платой» организма за многоклеточность, потому что, по сути, он является выходом части — клетки — из-под контроля целого — организма. Причина: ряд мутаций, ведущих к разрушению межклеточных контактов как основы многоклеточной организации. В конечном счете, потерявшие связь со своим окружением клетки живут, обильно питаясь, размножаясь и не старея, меньше, чем могли бы прожить, будучи частью целого организма. Этот «бунт» клетки против многоклеточности отсеивается естественным отбором: рак быстро исчезает вместе с организмом, в котором он возник.

Империя невидимых

Если появление многоклеточных организмов — это результат усиления в ходе эволюции межклеточных взаимодействий, то самые древние одноклеточные организмы — бактерии — должны характеризоваться слабыми межклеточными взаимодействиями или вообще их отсутствием.

Рост колонии микроорганизмов описывается S-образной кривой логистического роста (рис. 9, слева), которая образуется из-за ограничивающего непрерывный рост давления среды (например, старения клеток, истощения пищевых ресурсов и жизненного пространства, внутривидовой конкуренции, отравления отходами жизнедеятельности). Логистическая кривая хорошо описывает не только рост колонии микроорганизмов, но и индивидуальный рост многоклеточных организмов (рис. 9, в центре). Это происходит также под давлением среды и усиливающихся межклеточных взаимодействий. Клетки уже не могут беспрепятственно потреблять ресурсы, расти и размножаться. Они вынуждены считаться со своими соседями, вступая с ними в сложные физико-химические взаимодействия.

Получается, что рост колонии одноклеточных и рост многоклеточного организма описывается однотипной логистической кривой. Следовательно, в обоих случаях группы клеток растут, подчиняясь единым закономерностям (рис. 9, справа). Тогда можно предположить наличие в растущей колонии бактерий сложной системы межклеточных взаимодействий, подобных тем, что обеспечивают тканевую организацию многоклеточных.

Рисунок 9. Кривые роста. Слева: кривая роста микроорганизмов при периодическом культивировании: I — лаг-фаза: бактерии приспосабливаются к окружающей среде, скорость роста колонии незначительная; II — фаза ускорения роста; III — фаза экспоненциального роста (лог-фаза): скорость роста колонии высокая, а количество клеток увеличивается экспоненциально; IV — фаза замедления роста; V — фаза стационарная: скорость роста колонии практически равна нулю, деление и гибель конкурирующих за ресурсы клеток компенсируют друг друга; VI — фаза отмирания культуры: скорость роста колонии снижается, т.к. увеличивается количество гибнущих клеток и уменьшается количество делящихся клеток. В центре: Кривая абсолютного роста длины тела в эмбриональном и раннем постэмбриональном периодах. Справа: Кривые роста (штриховка — давление среды). При неограниченных ресурсах среды (идеальные условия отсутствия давления среды), рост колонии описывается экспоненциальной кривой (а), выражающей т.н. биотический потенциал. В естественных условиях (при ограниченных ресурсах среды) рост колонии микроорганизмов описывается логистической кривой (б).

Современная биология делает границу между понятиями «колония» и «ткань», «сложная колония одноклеточных организмов» и «простой многоклеточный организм» все более условной. Под сложностью колонии подразумевается неоднородность клеток, объединенных в нее, т.е. сложная колония — это устойчивый симбиоз разных видов бактерий.

Сложные межклеточные взаимодействия в сообществе разных видов бактерий наглядно проявляется в т.н. «биопленках» — клеточных пластах, объединенных межклеточной слизью, выделяемой этими бактериями (рис. 10, слева). В пределах биопленок бактерии разных видов выполняют многообразные и полезные друг для друга функции (т.е., они дифференцированы). Выходит, что совершенно разные по происхождению бактерии объединяются в пределах биопленок и формируют сообщества, построенные по принципу дополнительности, (т.е. разделения функций на благо всего сообщества!), а не конкуренции [29].

Такие сообщества бактерий устроены не проще, чем многоклеточный организм, где каждая клетка взаимодействует с соседними клетками и координирует свое поведение посредством многочисленных и разнообразных химических сигналов. Это вынуждает пересмотреть многие процессы, связанные с микроорганизмами. Например, развитие бактериальной инфекции современными микробиологами рассматривается как результат работы именно сообщества клеток, а не простой совокупности индивидуумов [30]. А при исследовании устойчивости бактерий к антибиотикам анализ не отдельных устойчивых мутантов, а всей колонии выживших (после воздействия антибиотика) клеток дал удивительные результаты. Так, американские ученые выяснили, что такие колонии состоят из удачливого меньшинства устойчивых мутантов и подавляющего большинства уязвимых клеток. Бактерии-мутанты (которые медленно растут и размножаются) «берут на иждивение» своих беззащитных соседей, которые в свою очередь, быстро размножаются, обеспечивая интенсивный рост колонии. В итоге, при минимальных изменениях генофонда все клетки колонии защищены от гибельного воздействия антибиотика [31].

Эволюция «примитивных» в структурном плане прокариот сформировала систему очень сложных межклеточных взаимодействий как внутри одного вида, так и между разными видами клеток. Например, исследование сложного поведения повсеместно распространенных почвенных бактерий B. subtilis (рис. 10, справа) позволило установить, что эти бактерии «принимают решения», обмениваясь химическими сигналами. Наблюдается что-то типа «химического голосования», при котором определенное число поданных клетками колонии «голосов» изменяет поведение бактерий (специалисты называют это явление чувством кворума). А решения могут быть весьма жесткие. Например, в условиях длительного голодания и высокой плотности популяции часть клеток B. subtilis превращается в каннибалов и пожирает другую часть колонии, которая (и это самое интересное!) «помогает» себя съесть, проявляя альтруизм (или протофагию — совокупность процессов бактериального каннибализма, альтруизма, аутолиза и запрограммированной клеточной смерти [32]). После этого, если условия продолжают оставаться экстремальными, каннибалы превращаются в споры, способные длительное время выдерживать весьма экстремальное воздействие окружающей среды.

Рисунок 10. Бактериальные колонии. Слева: Колония бактерий-мутантов Pseudomonas fluorescens на поверхности питательной среды. Клетки-мутанты выделяют большое количество склеивающей их слизи. Благодаря этому вся колония всплывает на поверхность питательной среды, богатой кислородом, образуя биопленку — «бактериальный мат». Справа: Многоклеточные фрактальные колонии B. subtilis, образующиеся в результате сложного коллективного поведения. Между клетками существует замысловатая коммуникация в форме обмена химическими сигналами. Поведение колонии в экстремальных условиях может конкурировать с примерами высоконравственного поведения людей, когда интересы общества оказываются выше интересов индивидуума.

Все это напоминает примеры самоотверженного поведения людей-героев, ведомых «венцом эволюции» — тканью головного мозга — средоточием интеллекта, разума и сознания. К стыду эукариот, следует отметить, что клетки головного мозга — нейроны — не столь альтруистичны, как B. subtilis. Так, есть данные, что количество погибших при инсульте нейронов значительно больше, чем могло быть — из-за того, что погибающие нейроны «склоняют» к апоптозу соседние клетки [35].

Уже всерьез оспаривается утверждение, что у одноклеточных организмов способность к обучению в течение жизни сильно ограничена по сравнению с высшей нервной деятельностью многоклеточных. Выработка опережающего реагирования на раздражитель — это результат записи памяти в структуре межнейронных связей, поэтому одноклеточные к такому реагированию принципиально не способны. Теоретически предполагалось, что бактерии могут «научиться» предвосхищать события, но не в онтогенезе, а за счет эволюции — в филогенезе, используя генетическую память. Благодаря огромному количеству бактерий в колонии, высокой мутационной изменчивости и интенсивному размножению, подобное «эволюционное обучение» бактерий предположительно сопоставимо по скорости с «нейронным» обучением высших животных. Доказано, что если изменения окружающей среды в определенной степени предсказуемы, то эволюция генетической памяти бактерий приводит к феноменам, схожим с выработкой условных рефлексов у высших животных [36], [37].

К «высокоорганизованным» (т.е., сложно устроенным) прокариотам можно отнести нитчатых цианобактерий. Они, как следует из их названия, образуют в результате неполных клеточных делений нитевидную колонию — трихом. Трихом объединяет клетки, выполняющие разные функции, т.е. колония дифференцирована и подвижна. Трихомы, активно перемещаясь, сплетаются в пласты клеток, которые покрывают поверхность среды биопленкой. Выходит, что некоторые нитчатые цианобактерии перешли от нитевидной колонии к следующему уровню интеграции — колониям в форме клеточных пластов. Это сложное и «продуманное» поведение упомянутых бактерий ставит перед биологами вопрос: «Можно ли считать организованное сообщество нитчатых цианобактерий целостным многоклеточным организмом?» В самом деле, нитчатые цианобактерии с дифференцированными клетками, способными к образованию устойчивых, восстанавливающих свою целостность клеточных пластов, — не удачная ли «попытка» эволюции создать многоклеточный организм на основе прокариот [38]?

Возникновение таких колоний — это, конечно, прорыв в эволюции прокариот, но до настоящего целостного, единого многоклеточного организма здесь еще далеко. Колонии прокариот, какими бы сложными они ни были, отличаются от истинно многоклеточного организма своей нестабильностью во времени и пространстве, а также неспособностью размножаться как единое целое. Поэтому специалисты констатируют, что прокариотам так и не удалось перейти к истинно многоклеточным формам — несмотря на то, что они многократно подходили вплотную к ним [33]. Остается лишь, как осторожно предлагают ученые, называть такие необычные бактериальные колонии с «коллективным поведением» «супраклеточными структурами» или «организованными сообществами» [38].

Эволюция неоднократно шла по пути объединения в «сверхорганизм» дальнородственных как прокариотных (социальные прокариоты типа нитчатых цианобактерий), так и эукариотных (общественные амебы рода Dictyostelium) клеток. Однако эволюция общественных прокариот достигла лишь уровня биопленок, а общественных эукариот — плазмодиев и плодовых тел, покрытых эпителием [39]. Хотя уже у общественных амеб Dictyostelium discoideum плазмодий и плодовое тело, образованные близкородственными клетками оказались более стабильными, чем «собранные» из дальнородственных клеток. Поэтому эти амебы стараются формировать плодовые тела из близкородственных клеток, причем их отбор идет по генам, кодирующим молекулы адгезии и вызывающим слипание родственных клеток [40]. Межклеточные взаимодействия в этих случаях основывались больше на взаимовыгодном сотрудничестве — симбиозе, — а не на самопожертвовании индивидуума ради интересов группы — альтруизме.

Напротив, все истинно многоклеточные организмы сформировались из потомков одной материнской клетки, т.е. генетически идентичных клеток. Альтруизм пронизывает всю эволюцию многоклеточных организмов [41]. Так, у млекопитающих уже в процессе оплодотворения сперматозоиды объединяются в небольшие плотные стайки, которые позволяют им двигаться к яйцеклетке быстрее сперматозоидов-одиночек. Это можно рассматривать как пример межклеточных взаимодействий в форме альтруизма, так как только одному сперматозоиду суждено оплодотворить яйцеклетку [42].

Таким образом, вполне можно считать многоклеточность выражением крайней степени социальности, при которой поведение индивидуума подчиненно интересам группы [40]. Естественно, что в таком случае наиболее развитые межклеточные взаимодействия и высокая степень выраженности альтруизма будет присуща клеткам-потомкам одной материнской клетки [43].

Заключение

Межклеточные взаимодействия — это универсальный по своей природе биологический механизм, который лежит в основе существования и развития всех клеточных форм жизни. Это не особенность многоклеточных организмов, а наследие первых клеточных форм жизни, которые спонтанно начали идти по единственно возможному пути прогрессивной эволюции: взаимодействовать с себе подобными, подчиняя индивидуальное поведение интересам группы.

Источник